TÁC NHÂN KHÁNG LOÉT DẠ DÀY VÀ ỨC CHẾ

SỰ DÍNH KẾT HELICOBACTER PYROLI

I.PHẠM VI CỦA PHÁT MINH (FIELD OF THE INVENTION)

II.BỐI CẢNH CỦA PHÁT MINH(BACKGROUND OF THE INVENTION)

Các chất phong bể H₂ (blockers) và các chất ức chế bơm H⁺ (proton) nhằm ngăn chặn (suppress) dạ dày tiết ra axit đã được sử dụng, như những tác nhân kháng loét để điều trị loét trên niêm mạc dạ dày (gastric mucosa). Tuy nhiên bệnh loét dạ dày thường tái diễn sau khi ngừng dùng thuốc.

Trong những năm gần đây, người ta đã chứng minh được sự tham gia của khuẩn Helicobacter pyroli trong việc xảy ra viêm loét trên niêm mạc dạ dày. Người ta tin rằng khuẩn này dính chặt vào niêm mạc dạ dày, ở đó nó sản sinh ra ammoniac gây viêm dạ dày và chuyển hóa thành loét hoặc ung thư dạ dày (it produces ammoniac which induces gastritis and in its turn, gastric ulcer or cancer).

Vì vi khuẩn này dính chặt vào mô dưới niêm mạc dạ dày, việc tiêu diệt (exterminating) nó bằng cho uống các thuốc như kháng sinh là rất khó. Mặc dù nhiều nổ lực sử dụng kết hợp một vài chất kháng sinh với các chất ức chế bơm H⁺ đã được tiến hành, với các cách điều trị như vậy, người bệnh phải uống một lượng lớn thuốc kháng sinh trong khoảng thời gian dài. Trong các cách điều trị như vậy, sẽ gây ra các vấn đề khác nhau cùng với sự xuất hiện của một chủng dung nạp kháng kháng sinh không mong muốn (an antibiotics tolerant strain).

Khuẩn Helitobacter pyroli nhận ra cholesterol, glycolipids, sulfated glycolipids, laminin, fucosulated sugar chains và sialic acid trên niêm mạc dạ dày và vì vậy nó dính chặt vào niêm mạc dạ dày. Bởi vậy để ngăn chặn viêm niêm mạc dạ dày do Helicobacter pyroli, người ta đã tìm cách gây nhiễu quá trình nhận biết các hợp chất này bởi Helicobacter pyroli và việc dính chặt của vi khuẩn lên niêm mạc dạ dày. Những ví dụ về các chất đã được công bố như những chất ức chế sự dính chặt của Helicobacter pyroli bao gồm fetnin (which inhibits the adhesion via sialic acid) và secretory IgA (which inhibits the adhesion via a fucosulated sugar chain). Tuy nhiên các chất này chưa được đưa vào sử dụng thực tế vì chúng chưa thể có ở qui mô lớn.

Mặt khác, trước hết, những nhà phát minh hiện tại phát hiện ra rằng các tế bào của một vi khuẩn xác định thuộc giống Bìidobactirium hoặc lactic acid bacteria và các polyssaccharides chiết từ đó, không chỉ hiệu nghiệm trong việc ngăn ngừa loét dạ dày mà còn trong việc kích thích làm lành vết loét, và nó được sử dụng như một tác nhân chống viêm (JPA-4-5236; the term “JPA” được sử dụng ở đây có nghĩa là một “unexamined pubished Japanese patent application”). Hơn nữa, các nhà phát minh còn khám phá ra rằng các polyssaccharides giàu rhamnose, các oligosaccharides, rhamnan và rhamnose có nguồn gốc từ một số rong, tảo biển nhất định cho (exert) tác dụng tương tự (JPA-5-61447). Tuy nhiên cơ thể kháng loét thể hiện bởi các polyssaccharides nên ở trên chưa được giải thích rõ ràng.

III.TÓM TẮT PHÁT MINH

Một mục tiêu của phát minh này là cung cấp một tác nhân kháng loét hữu hiệu trong điều trị và ngăn ngừa viêm loét.

Một mục tiêu khác của phát minh này là cung cấp một loại thuốc ức chế việc dính chặt của helicobacter pyroli trên niêm mạc dạ dày, và như vậy giúp ngăn chặn và điều trị viêm dạ dày, u loét dạ dày, ung thư dạ dày và các rối loạn khác gây ra do khuẩn đã nói trên.

Cả tác nhân kháng viêm loét mới và cả chất ức chế dính chặt đối với Helicobacter pyroli mà đã được cung cấp thành công theo phát minh này (từ nay về sau được gọi là “thuốc của phát minh này” và cố ý bao hàm cả hai tác nhân) chứa Fucoidan (polyssaccharides chứa chủ yếu fucose) như một thành phần hoạt tính.

Fucoidan khối lượng phân tử cao từ rong biển thu được từ các phương pháp chiết có thể được làm ngắn về khối lượng phân tử trung bình cỡ 10.000Da bằng cách, Ví dụ : Smith degradation bao gồm xử lý với periodic acid (HIO₄.2H₂O). Seikagaku Jikken Koza, 4 “Chemistry of Saccharides” the last volume Tokyo Kagaku Dojin. See alsso Example 3 hereinafter). Fucoidan đã bẻ ngắn mạch được miêu tả bởi công thức sau đây có thể được sử dụng trong thuốc của phát minh này: EMI 6.1 trong đó R₁ là fucose, R₂ là H hoặc SO₃^- và n là một số nguyên (integer). Bẻ ngắn mạch làm giảm đáng kể độ nhớt của dung dịch một cách dễ dàng không làm giảm hiệu suất .

Fucoidan ít nhất là bằng và trong một số trường hợp cao cấp hơn so với polysaccharides được chiết từ từ bifidobacterria và rong biển trong hiệu quả kháng viêm loét.

Tác nhân kháng viêm loét và ức chế sự dính chặt đối với Helicobacter pyroli theo phát minh này được chỉ định uống. Fucoidan đi vào đường dẫn tiêu hóa đến chỗ đau tại đó nó đưa vào hiệu ứng điều trị viêm loét (where it exerts are ulcer- treating effect).

( R₁ )

OR₂

Fucoidan còn ngăn chặn viêm nhiễm niêm mạc dạ dày, mà có thể phát triển thành loét hoặc ung thư dạ dày, bằng cách ức chế sự dính chặt của Helicobacter pyroli vào niêm mạc dạ dày

Thuốc của phát minh này bao gồm fucoidan, i.e. polysaccharides có nguồn gốc từ rong ăn được, và do đó nó là rất an toàn. Vì lý do đó, dạng liều lượng và liều có thể được lựa chọn tùy hứng. Nhìn chung, thuốc của phát minh này có thể được trộn lẫn một cách thích hợp với các chất lỏng hoặc các chất mang rắn dược chấp nhận dược liệu, ví dụ các dung môi, các tác nhân phân tán, chất tạo nhũ, các chất đệm, các chất ổn định, các chất nhồi, binders, disintegrants và lublicants và có thể được tạo ra dưới dạng viên nén, viên tròn, bột, viên nang.

Liều lượng của thuốc của phát minh này giới hạn gần đúng từ cở 1 , 500mg/kg/ngày, tốt hơn cả là từ 5 ¸ 50mg/kg/ngày đối với hầu hết người lớn tuổi.

Thuốc này có thể uống hoặc đưa vào thức ăn và đồ uống hàng ngày.

Fucoidan ngắn mạch:

7g fucoidan được hòa tan trong 500ml dung dịch HIO₄0.2M (trong 10mM acetate buffer, pH=5.0) và để yên trong tối 3 ngày. Sau đó 1ml ethylene glycol được đưa vào để phân hủy axit periodic dư. Hỗn hợp phản ứng được đưa về pH=8.0 bằng cách đưa thêm đệm borate 1M để cho ra nồng độ cuối cùng 0,4M và sau đó được khử bằng cách đưa thêm 4g NaBH₄. Sau khi hoàn thành phản ứng, hỗn hợp được trung hòa bằng cách đưa thêm axit acetic bằng (glacial acetic acid - axit acetic tinh khiết, H₂O < 1%), được cô đặc và loại muối bằng siêu lọc. Tiếp theo pH của hỗn hợp được hiệu chỉnh về 2 bằng cách đưa thêm HCl và sự khử axetyl được thực hiện. Hỗn hợp phản ứng được thẩm tách có khối lượng phân tử phân đoạn (a fractional molecular weight) 1.000Da. Chất lỏng nội (inner liquor) được làm khô lạnh và thu được fucoidan đã rút ngắn mạch (khối lượng phân tử trung bình: cở 10.000Da, yield 3,44g).

Siêu thị yến sào